Pesquisa brasileira desvenda como alguns tipos de câncer de mama ‘driblam’ tratamento

Pesquisadores brasileiros identificaram formas até então desconhecidas de uma proteína associada ao câncer de mama, o que ajuda a explicar por que pacientes podem responder de maneira diferente aos tratamentos, inclusive aos mais avançados.

O estudo ampliou de 13 para 90 o número de variações conhecidas da proteína HER2 nesses tumores. Também revelou padrões distintos de domínios proteicos — estruturas com funções específicas — e diferenças na localização da proteína nas células, além de novas regiões de ligação a anticorpos. Essa diversidade pode estar relacionada à resistência a terapias que têm como alvo a forma mais comum da HER2, aprofundando o entendimento da doença e abrindo caminho para o desenvolvimento de medicamentos mais precisos.

A HER2 é uma proteína presente na membrana celular e desempenha papel importante no controle do crescimento das células em condições normais. Em alguns tipos de câncer, porém, sua produção permanece ativada de forma contínua. Essa superexpressão leva à proliferação descontrolada das células tumorais, tornando o câncer mais agressivo e com maior capacidade de disseminação. No Brasil, cerca de 20% dos casos de câncer de mama estão associados à hiperexpressão da HER2.

A pesquisa foi conduzida por um grupo do Hospital Sírio-Libanês e publicada na revista Genome Research, com apoio da FAPESP por meio de bolsa de doutorado e de um projeto Jovem Pesquisador concedido a Pedro Galante, autor correspondente do artigo e coordenador do Grupo de Bioinformática da instituição.

O trabalho foi destaque na capa da revista científica, ilustrada por Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, paciente que superou o câncer de mama após tratamento com um dos coautores do estudo, o oncologista Carlos Henrique dos Anjos. A imagem faz referência ao espírito de descoberta, inspirada em Alice no País das Maravilhas, e representa uma cientista diante de um universo molecular complexo, simbolizando a revelação de novos conhecimentos e as interações entre anticorpos e receptores investigadas na pesquisa.

Segundo Galante, ao identificar 90 variações da proteína, os pesquisadores observaram que algumas delas não possuem os domínios necessários para a ancoragem esperada da HER2 na membrana celular e podem perder a região de ligação ao anticorpo. Isso é relevante porque a eficácia do tratamento depende da especificidade entre anticorpo e proteína, comparável à relação entre chave e fechadura.

Ele explica ainda que, ao analisar linhagens celulares derivadas de tumores humanos, o grupo conseguiu validar as hipóteses sobre resposta ao tratamento. As células que expressavam versões alternativas da HER2, previstas como não responsivas, realmente não responderam aos medicamentos. Já aquelas com a forma convencional da proteína apresentaram resposta positiva. Esses resultados reforçam a ideia de que variações no gene HER2, geradas por um processo molecular chamado splicing alternativo, estão diretamente associadas à resposta diferencial às terapias: algumas variantes respondem bem, outras mal ou não respondem.

O splicing alternativo é uma etapa fundamental da expressão gênica e responsável por ampliar a diversidade de proteínas produzidas a partir de um único gene. As variações surgem por modificações no RNA após a transcrição do DNA, resultando em pequenas diferenças estruturais e funcionais. Alterações nesse processo estão relacionadas ao desenvolvimento de doenças genéticas e de vários tipos de câncer.

A pesquisadora Gabriela Der Agopian Guardia, primeira autora do artigo, destaca que o splicing alternativo ainda é pouco explorado na prática clínica, apesar de seu impacto direto na resposta às terapias, como demonstrado no caso da HER2. Segundo ela, os resultados reforçam a importância de considerar esse mecanismo no desenvolvimento de medicamentos mais específicos e em novas estratégias de diagnóstico.

Para o estudo, os cientistas analisaram 561 amostras primárias de câncer de mama disponíveis no The Cancer Genome Atlas (TCGA), um banco público de dados genômicos dos Estados Unidos. Também foram avaliadas linhagens celulares cultivadas em laboratório, sensíveis ou resistentes a medicamentos como o trastuzumabe e os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), que levam drogas quimioterápicas diretamente às células tumorais.

As análises utilizaram tecnologias avançadas de leitura genética, capazes de identificar detalhes que não aparecem em métodos convencionais, permitindo a detecção do maior número de versões da proteína HER2 já descrito.

Os tumores de mama podem apresentar diferentes níveis de expressão da HER2. Aqueles com níveis elevados são classificados como HER2-positivos e indicados para terapias-alvo específicas. Já os tumores com baixa ou nenhuma expressão são classificados como HER2-low ou HER2-zero e fazem parte do grupo HER2-negativo, embora tratamentos mais recentes, como os ADCs, também tenham mostrado benefícios nesses casos.

Nos tumores HER2-positivos, o tratamento padrão combina quimioterapia com anticorpos que bloqueiam os sinais de crescimento da proteína. Essa terapia tem custo médio de R$ 40 mil por paciente e pode provocar efeitos colaterais como náuseas, diarreia e redução dos glóbulos brancos.

De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (Inca), o câncer de mama é um dos tipos mais frequentes entre as mulheres no Brasil, excluindo o câncer de pele não melanoma, e a principal causa de morte por tumor na população feminina. Para este ano, são estimados cerca de 73 mil novos casos, com maior incidência na região Sudeste, segundo dados divulgados na publicação Controle do câncer de mama no Brasil: dados e números 2025, lançada durante o Outubro Rosa.

Entre os próximos passos da pesquisa estão a ampliação das análises para outros tipos de câncer, como o de pulmão, em que a HER2 também pode estar envolvida e terapias semelhantes já são utilizadas, além da validação clínica das hipóteses levantadas. O grupo pretende investigar se o padrão de expressão das diferentes isoformas da HER2 influencia a resposta aos tratamentos em pacientes que já receberam terapias anti-HER2, especialmente os anticorpos conjugados a drogas.